O que é Apoptose: Morte Celular. A apoptose é um processo que ocorre em seres pluricelulares quando uma célula intencionalmente “decide” morrer. Isso geralmente ocorre para o bem maior de todo o organismo, por exemplo, quando o DNA da célula é danificado e pode se tornar canceroso.
A apoptose é referida como morte celular “programada” porque ocorre devido a instruções bioquímicas no DNA da célula; isso se opõe ao processo de “necrose”, quando uma célula morre devido a trauma ou privação externa.
O que é apoptose?
- A apoptose é uma forma geneticamente regulada de morte celular
- Tem um papel nos processos biológicos, incluindo a embriogênese, o envelhecimento e muitas doenças
- Os mecanismos moleculares envolvidos nos sinais de morte, regulação genética, ativação de efetores foram identificados
- Muitos tratamentos existentes (como antiinflamatórios não esteroidais e tratamentos anticâncer) atuam através da apoptose
- Novos tratamentos que visam modificar a apoptose estão sendo desenvolvidos e provavelmente serão usados para gerenciar doenças comuns na próxima década.
Como muitos outros processos celulares complexos, a apoptose é desencadeada por moléculas sinalizadoras que dizem à célula que é hora de cometer “suicídio” celular.
Os dois principais tipos de vias de apoptose são as vias intrínsecas, onde uma célula recebe um sinal para se destruir de um dos seus próprios genes ou proteínas, devido à detecção de danos no DNA e vias extrínsecas, onde uma célula recebe um sinal para iniciar a apoptose de outras células do organismo.
A via extrínseca pode ser desencadeada quando o organismo reconhece que uma célula sobreviveu à sua utilidade ou deixou de ser um bom investimento para o organismo mantê-la.
A apoptose desempenha um papel em vários processos fisiológicos importantes. Nos seres humanos, desempenha um papel importante na prevenção do câncer, induzindo células com DNA danificado a cometer “suicídio” antes que eles possam se tornar cancerosos.
Ele também desempenha um papel na atrofia dos músculos, onde o corpo decide que não é mais uma boa ideia gastar calorias na manutenção das células musculares se as células não estiverem sendo usadas regularmente.
Como a apoptose pode prevenir o câncer, e como os problemas relacionados a ela podem levar a algumas doenças, tem sido estudada intensamente pelos cientistas desde a década de 1990.
Função da Apoptose
A apoptose é uma adaptação evolutiva importante porque permite que os organismos destruam suas próprias células. À primeira vista, isso pode parecer uma ideia terrível. Por que você destruiria parte de si mesmo?
Bem, talvez se essa parte de você tivesse se tornado perigosa para o resto, como no caso de células com DNA danificado que poderiam se tornar cancerosas.
A apoptose é uma das principais causas de morte de células pré-cancerígenas, e pessoas com mutações que impedem o bom funcionamento da apoptose são muito mais propensas a ter câncer.
Exemplos de apoptose
Organismos pluricelulares também podem perder células que não são mais úteis para o organismo. Vamos compartilhar alguns exemplos realmente espetaculares de quando a morte celular é uma coisa boa abaixo.
De girino a rã
Um exemplo espetacular disso é encontrado em girinos de rã, que destroem e reabsorvem estruturas corporais inteiras à medida que se transformam em sapos.
As células das guelras, barbatanas e cauda do girino morrem por apoptose e são absorvidas conforme o girino amadurece. As matérias-primas dessas células dissimuladas tornam-se materiais de construção e alimento para seus novos membros em crescimento.
Desenvolvimento do Sistema Nervoso Humano
Durante o desenvolvimento inicial do sistema nervoso humano, um grande número de células morre por apoptose. Por que isso acontece?
A verdade é que os cientistas não sabem ao certo por que tantas mortes celulares programadas ocorrem no sistema nervoso em desenvolvimento.
Alguns pensam que é porque formar as conexões corretas é um processo complexo e potencialmente difícil para os neurônios jovens, e porque a eficiência máxima do sistema nervoso está definitivamente no melhor interesse do organismo.
Os nervos exigem grandes quantidades de energia para funcionar – na verdade, o sistema nervoso consome cerca de 20-25% de todas as calorias consumidas no corpo humano!
Os neurônios também precisam encontrar alvos muito precisos. No início do desenvolvimento, os neurônios crescem a partir da divisão furiosa dos “pais” das células-tronco e seguem os sinais químicos para tentar encontrar as células-alvo corretas com as quais se conectar.
Conexões devem ser formadas entre o cérebro e a pele, entre o cérebro e os músculos, entre os neurônios do cérebro e as células dos cones e bastonetes da retina, etc.
Para criar essa segmentação incrivelmente complexa, o sistema nervoso em desenvolvimento simplesmente cresce muitas células.
Aqueles que se conectam eficientemente com os alvos corretos são usados com frequência e são preservados. Mas aqueles que não entram em contato eficientemente e que não são usados frequentemente morrem por apoptose.
Pode ser que essa teoria sobre por que os neurônios morrem durante o desenvolvimento esteja correta; pode ser também que os cientistas façam descobertas importantes que ainda não sonhamos, que explicarão por que há tanta apoptose no sistema nervoso em desenvolvimento. Mais pesquisa é certamente necessária!
Pés do rato
Durante o desenvolvimento embrionário, os pés dos ratos começam como coisas planas e em forma de pá. À medida que o desenvolvimento avança, os pés se separam em cinco dedos distintos pelo processo de – você adivinhou – a apoptose! Células que conectam os dedos dos pés morrem para criar as diferenças distintas entre eles.
Este é um exemplo de como a morte celular programada pode ser usada para modelar estruturas úteis e criar recursos úteis, além de se livrar dos desnecessários.
Apoptose e Câncer
Uma das principais funções da apoptose é destruir as células perigosas para o resto do organismo. Uma razão comum para esse processo é quando uma célula reconhece que seu DNA foi seriamente danificado.
Nesses casos, o dano ao DNA desencadeia vias de apoptose, garantindo que a célula não pode se tornar um câncer maligno.
No entanto, claramente esse processo às vezes falha. Todos os casos de câncer são presumivelmente casos em que uma célula danificada não cometeu apoptose, mas, em vez disso, passou a fazer mais de si mesma.
A apoptose pode ser incapaz de ocorrer se os genes essenciais necessários estiverem entre aqueles que estão danificados.
No entanto, alguns médicos e cientistas têm estudado intensamente na esperança de que eles possam aprender a ativá-la especificamente em células cancerígenas usando novos medicamentos ou outras terapias.
Tal como acontece com todos os medicamentos destinados a matar as células cancerígenas, o desafio com medicamentos destinados a induzir a apoptose é garantir que essas drogas só afetam as células cancerígenas. Um medicamento que faz com que células saudáveis e cancerosas cometam morte celular programada pode ser muito perigoso.
O quadro também pode não ser tão simples quanto “o câncer ocorre quando a apoptose falha”. Pesquisas sugeriram que alguns tipos de câncer podem surgir em populações de células onde a apoptose ocorre mais facilmente do que deveria.
Possivelmente essas células foram forçadas a “aprender” a ignorar sinais de apoptose excessivamente entusiasmados, e subsequentemente não cometerem apoptose mesmo quando sofreram danos severos.
Outra pesquisa revelou que as células cancerosas que morrem devido aos efeitos da medicação frequentemente morrem por apoptose – sugerindo que os cânceres que são especialmente resistentes à apoptose também podem ser especialmente resistentes ao tratamento.
Muito mais pesquisas são necessárias sobre o tema do tratamento do câncer, e compreender os caminhos da apoptose é uma via extremamente promissora para fazer novos avanços!
Caminho da apoptose
Existem dois tipos principais de vias de apoptose, cada uma das quais ilustra um ponto importante sobre como cada uma delas é desencadeada e porque é útil.
Ambas as principais vias estão ilustradas no gráfico abaixo. As etapas são discutidas em mais detalhes nas seguintes listas:
Via extrínseca
No caminho “extrínseco” para a apoptose, um sinal é recebido de fora da célula, instruindo-o a confirmar a morte celular programada. Isso pode ocorrer se a célula não for mais necessária ou se estiver doente.
Como muitos caminhos para trazer mudanças complexas em uma célula, o caminho extrínseco para a apoptose envolve muitos passos, cada um dos quais pode ser “regulado para cima” ou “negativado” pela expressão gênica ou por outras moléculas:
Passo 1:
Como a maioria das sinalizações entre as células, a via extrínseca da apoptose começa com uma molécula sinal ligando-se a um receptor do lado de fora da membrana celular.
Dois tipos comuns de mensageiros químicos que desencadeiam o caminho extrínseco para a apoptose são FAS e TRAIL. Essas moléculas podem ser excretadas pelas células vizinhas se uma célula estiver danificada ou não for mais necessária.
Os receptores que se ligam a FAS e TRAIL são chamados de “FASR” para “FAS Receptor” ou “TRAILR” para “TRAIL Receptor”.
Tal como acontece com a maioria das proteínas receptoras, quando o FASR e o TRAILR encontram a sua molécula sinalizadora – às vezes chamada de “ligante” – eles se ligam a ela.
O processo de ligação provoca alterações no domínio intracelular do receptor.
Passo 2:
Em resposta às alterações no domínio intracelular do TRAILR ou FASR, uma proteína dentro da célula chamada FADD também muda.
O nome do FADD é divertido ou aterrorizante: significa “proteína de domínio de morte associado à FAS”.
Uma vez que o FADD foi ativado por mudanças no receptor, ele interage com duas proteínas adicionais, que iniciam o processo de morte celular.
Etapa 3:
Pro-caspase-8 e pró-caspase-10 são proteínas inativas até interagirem com um FADD ativado. Mas se duas dessas moléculas encontrarem um FADD ativado, as partes das proteínas que as mantêm inativas são “clivadas” ou “cortadas”.
As pró-caspases tornam-se então caspase-8 e caspase-10 – que têm sido romanticamente referidas pelos cientistas como “o começo do fim”, devido ao seu papel no início da apoptose.
As caspases-8 e -10 se dispersam pelo citoplasma e desencadeiam mudanças em várias outras moléculas em toda a célula, incluindo mensageiros que iniciam a quebra do DNA após serem ativados pelas caspases.
Passo 4:
Outra molécula inativa chamada BID é transformada em TBID quando as caspases ativadas clivam a parte de BID que mantém a molécula inativa.
Depois que o BID é transformado em tBID, o tBID se move para a mitocôndria. O tBID ativa as moléculas BAX e BAK.
A ativação de BAX e BAK são os primeiros passos compartilhados por ambas as vias extrínseca e intrínseca à apoptose.
Os passos 1-4 listados aqui são exclusivos da via extrínseca. Mas depois que BAX e BAK são ativados, as etapas subsequentes são as mesmas entre os dois caminhos.
Como tal, os passos 3-7 da via intrínseca, listados abaixo, são também os passos 5-9 da via extrínseca!
Via intrínseca ( ou via mitocondrial )
Passo 1:
O caminho intrínseco para a apoptose é desencadeado por estresse ou dano à célula. Tipos de estresse e danos que podem levar a célula ao suicídio celular incluem danos ao seu DNA, privação de oxigênio e outras tensões que prejudicam a capacidade de funcionamento de uma célula.
Em resposta a esses danos ou tensões, a célula “decide” que sua existência continuada pode ser perigosa ou onerosa para o organismo como um todo. Em seguida, ele ativa um conjunto de proteínas chamadas “proteínas somente BH3”.
Passo 2:
As proteínas somente BH3 são uma classe de proteínas incluindo várias proteínas pró e anti-apoptose. A apoptose pode ser encorajada ou desencorajada, dependendo de quais proteínas somente BH3 são ativadas ou expressas.
As proteínas pró-apoptóticas BH3 só ativam BAX e BAK – as mesmas proteínas que são ativadas pela tBID após serem criadas através da via extrínseca.
Etapa 3:
BAX e BAK ativados causam uma condição conhecida como “MOMP”. MOMP significa “permeabilidade da membrana externa mitocondrial”.
O MOMP é considerado o “ponto sem retorno” para a apoptose. Os passos que levam ao MOMP podem ser interrompidos por moléculas inibidoras, mas uma vez que o MOMP tenha sido alcançado, a célula completará o processo de morte.
O MOMP desempenha seu papel fundamental na apoptose, permitindo a liberação do citocromo C no citoplasma.
Passo 4:
Em circunstâncias normais, o citocromo C desempenha um papel fundamental na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. Durante o MOMP, no entanto, o citocromo C pode escapar da mitocôndria e atuar como uma molécula de sinalização no citoplasma da célula.
O citocromo-C no citoplasma da célula estimula a formação do apoptossoma sonoro – um complexo de proteínas que executa o passo final para iniciar a decomposição celular.
Passo 5:
O apoptossoma, uma vez formado, transforma a pró-caspase-9 em caspase-9.
Assim como com a ativação das caspases-8 e -10 na via extrínseca da apoptose, a caspase-9 é capaz de desencadear mudanças adicionais em toda a célula.
Passo 6:
Caspase-9 desempenha várias funções para promover a apoptose. Entre os mais importantes é a ativação das caspases-3 e -7.
Passo 7:
Uma vez ativadas, as caspases-3 e -7 começam a decomposição dos materiais celulares. Caspase-3 condensa e quebra o DNA da célula.
Quando ocorre a apoptose?
Ocorre quando a existência de uma célula não é mais útil para o organismo. Isso pode ocorrer por alguns motivos.
Se uma célula ficar muito estressada ou danificada, ela pode cometer apoptose para evitar que ela se torne perigosa para o organismo como um todo.
Células com danos no DNA, por exemplo, podem se tornar cancerosas, então é melhor que elas cometam apoptose antes que isso aconteça.
Outros estresses celulares, como a privação de oxigênio, também podem fazer com que uma célula “decida” que é perigosa ou onerosa para o hospedeiro.
As células que não podem funcionar adequadamente podem iniciar a apoptose, assim como as células que sofreram danos no DNA.
Em um terceiro cenário, as células podem cometer apoptose porque o organismo não precisa mais delas devido ao seu desenvolvimento natural.
Um exemplo famoso é o do girino, cujas células da cauda, barbatana e cauda cometem apoptose quando o girino se metamorfoseia em um sapo. Essas estruturas são necessárias quando o girino vive na água – mas se tornam caras e prejudiciais quando se deslocam para a terra seca.
Referências
- Wilson, JH e Hunt, T. (2002). Biologia Molecular da Célula, 4ª edição: uma abordagem de problemas . Nova Iorque: Garland Science.
- Lowe, SW (2000). Apoptose no câncer . Carcinogenesis, 21 (3), 485-495. doi: 10.1093 / carcin / 21.3.485
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2117903/
